le gene qui et responsables de la mucovisidose
voici le gène responsable de la mucoviscidose (la barette en rouge),
c'est le chromozome n°7 chez l'être humain
Le gène CFTR, Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, code la synthèse d'une protéine appelée CFTR dont la fonction est essentielle à l'organisme. Les mutations dans ce gène sont responsables de la mucoviscidose et de l'aplasie congénitale du canal déférent. C'est un grand gène constitué d'environ 250 000 paires de bases répartis en 27 exons et codant un ARNm de 6,5 kb. Il est localisé sur le locus 7q31.2, dans la région q31.2 du bras long du chromosome 7
Mutations du gène CFTR
On dénombre en 2007 plus de 1 500 mutations du gène CFTR.
La majorité des mutations du gène CFTR sont des mutations ponctuelles. Les plus fréquentes sont des mutations faux-sens (42%), puis viennent des microinsertions et des microdélétions (24%), des mutations non-sens (16%), des mutations d'épissage (16%) et enfin des délétions d'un acide aminé (2%). On rapporte également quelques grandes délétions.
Les mutations du gène CFTR sont regroupées en 6 classes en fonction des conséquences fonctionnelles qu'elles occasionnent. Certaines mutations entraînent des anomalies quantitatives ou qualitatives sur la protéine CFTR :
* Classe 1 : mutations altérant la production de la protéine CFTR.
* Classe 2 : mutations perturbant le processus de maturation cellulaire de la protéine CFTR.
* Classe 3 : mutations perturbant la régulation du canal chlorure.
* Classe 4 : mutations altérant la conduction du canal chlorure.
* Classe 5 : mutations altérant la stabilité de l'ARNm CFTR.
* Classe 6 : mutations altérant la stabilité de la protéine mature.
La mutation la plus fréquente est la mutation Delta F508 (ΔF508) qui consiste en une délétion de trois nucléotides au niveau du dixième exon du gène, aboutissant à l'élimination d'un acide aminé, la phénylalanine, en position 508. Cette mutation est retrouvée dans près de deux tiers des cas avec des variations importantes selon les populations étudiées, ainsi on retrouve un gradient de répartition suivant une direction nord-ouest/sud-est en Europe, avec par exemple 88% de DF508 au Danemark, 81% en Bretagne et 50% en Italie[109]. Seule quatre autres mutations, hors ΔF508, représentent plus de 1% des cas, il s'agit de G542X, G551D, N1303K et W1282X. Toutes les autres mutations sont rares, voire exceptionnelles, uniquement retrouvées au sein d'une seule famille.
Corrélation génotype et phénotype
Il existe un certain rapport entre la mutation (le génotype) et les manifestations cliniques de la maladie (le phénotype). La très grande variabilité des manifestations et de la gravité de cette maladie est en rapport avec les multiples mutations du gène CFTR.
La pénétrance est habituellement de 100% chez les homozygotes avec mutations sévères mais la sévérité de la maladie reste variable avec des formes atténuées sans insuffisance pancréatique ou avec atteinte respiratoire modérée.
L'état homozygote ΔF508/ΔF508 est associée à la forme classique de la maladie avec une augmentation des électrolytes dans la sueur, une insuffisance pancréatique et une atteinte pulmonaire souvent sévère. Certaines mutations entraînent plus de troubles fonctionnelles que d'autres ainsi les études épidémiologiques montrent une mortalité différente dans des populations ayant des mutations différentes. Ainsi les mutations ΔF508/R117H, ΔF508/DeltaI507, ΔF508/3849+10kbC-→T et ΔF508/2789+5G-→A ont un taux de mortalité plus bas que les homozygotes DeltaF508. Et les mutations ΔF508/R117H, ΔF508/DeltaI507, ΔF508/ 3849+10 kbC-→T, ΔF508/2789+5G-→A et ΔF508/A455E ont des manifestations phénotypiques atténuées.
C'est pour la fonction pancréatique que la corrélation génotype/phénotype est la plus évidente, le pancréas peut présenter des lésions de gravité très variable selon les mutations, alors que la sévérité de l'atteinte pulmonaire peut être très différente chez des sujets ayant un même génotype CFTR, même au sein d'une même famille. Cette variabilité phénotypique de l'atteinte respiratoire pourrait être due à des facteurs génétiques distincts du gène CFTR ou à des facteurs environnementaux. Ainsi les hétérozygotes ΔF508/A455E ont une meilleure fonction pulmonaire que les homozygotes ΔF508; cette mutation étant associée à une fonction pancréatique conservée, la moindre sévérité de l'atteinte pulmonaire pourrait être la conséquence d'un meilleur état nutritionnel.[
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